Аллокин-Альфа



Аллокин-альфа в терапии герпетической инфекции

Противовирусный препарат нового поколения Аллокин-альфа в терапии герпетической инфекции

Ю.П. Вдовиченко1, Е.Н. Гопчук1, Е.С. Кошлакова2

1Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

2ООО «НПК Экофарм», г. Киев

 


Одной из актуальных проблем современной мировой меди­цины является высокая заболеваемость, вызванная вирус­ной инфекцией, широко распространенной в человеческой популяции. На сегодняшний день герпетическая инфекция все больше привлекает внимание врачей разных специаль­ностей. Акушерские и гинекологические аспекты проявле­ния инфицирования разнообразны и влекут за собой изна­чально скрытые, а после проявляющиеся различными на­рушениями репродуктивной функции проблемы. В связи с этим необходимы новые лекарственные препараты, обла­дающие противовирусной и иммуномодулирующей актив­ностью, которые повышают иммунобиологическую резис­тентность организма и улучшают качество жизни пациен­тов. В статье приведена информация о противовирусном препарате нового поколения Аллокин-альфа, зарекомен­довавшем себя успешным использованием в терапии раз­личных вирусных инфекций.

Ключевые слова: вирусная инфекция, аллоферон, лечение, Аллокин-альфа.

дной из актуальных проблем современной мировой ме­дицины является высокая заболеваемость и смертность от вирусных инфекций (ВИ), которые широко распростра­нены в человеческой популяции и способны поражать прак­тически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую, хроническую и медленную формы ин­фекции. Эти факты позволяют рассматривать ВИ как сис­темное заболевание.

Официальная статистика регистрирует в мире ежегодно 10 млн случаев рака, причем 30% злокачественных опухолей являются вирусозависимыми, т.е. новообразования имеют повышенный или высокий риск развития в присутствии в организме вирусных инфекций [14].

Вирусы являются обязательными внутриклеточными ге­нетическими инфекционными агентами. Весь репликатив­ный цикл вируса осуществляется с использованием метабо­лических и генетических ресурсов клеток, поэтому патоге­нез вирусных инфекций следует рассматривать на молеку­лярном и клеточном уровнях [22].

Вместе с тем инфекционный процесс, вызванный виру­сами, развивается в пределах того или иного органа или тка­ни, так как большинство вирусов обладают достаточно высо­кой органной или тканевой тропностью [21].

Считают, что рецидивирующие формы герпеса встречают­ся у 2–6% населения, генитальным герпесом страдает 0,5–2,0%, а в развитых странах – до 6–10% взрослого населения. У боль­ных с онкологической патологией герпетическая инфекция (ГИ) встречается в 50%, а при ВИЧ­инфекции – в 60–100% случаев. Таким образом, ГИ является серьезной проблемой для больных с иммунодефицитными состояниями [3].

Авторы считают, что изменения, вызванные ВИ, являют­ся результатом следующих процессов [1]:

  поражением и нарушением функций жизненно важ­ных органов;

  виремией – «вирусная нагрузка» прямо коррелирует с общим токсикозом, тяжестью общего состояния, лихо­радкой;

  тесным взаимодействием с иммунной системой, реак­ция которой в значительной степени определяет харак­тер, течение и исход инфекционного процесса;

  присоединением бактериальной инфекции и развити­ем осложнений.

При смешанных инфекциях бактериальная флора стано­вится сильным ускорителем вирусной репродукции, а систем­ные процессы являются результатом взаимодействия вирусов с организмом на клеточном и молекулярном уровнях [14].

Репродукция герпесвирусов (ГВ) в чувствительных клетках – сложный процесс, протекающий с участием мно­гих вирионных, клеточных, вирусиндуцированных и вирус­модифицированных энзимов.

Основными этапами развития ГИ являются: первичная инфекция кожи и слизистых оболочек, колонизация и ост­рая инфекция ганглиев с последующим установлением ла­тентности, когда только вирусная ДНК, находящаяся в яд­рах нейронов, свидетельствует о наличии инфекции. По окончании острой фазы инфекции свободный вирус просто­го герпеса (ВПГ) более не обнаруживается в чувствительном ганглии. Обнаружение вируса герпеса в ганглиях людей, пе­ренесших в прошлом инфекцию ВПГ, указывает на хрониза­цию процесса и возможность реактивации инфекции, кото­рая может протекать как бессимптомно, так и с развитием поражений слизистых оболочек и кожи. Находящийся в ган­глиях в состоянии латентности вирус не обнаруживается при электронной микроскопии, но его можно выделить при культивировании клеток ганглия с другими чувствительны­ми к вирусу клеточными линиями.

Неизвестно, в какой форме вирус персистирует в гангли­ях. Одни авторы полагают, что ДНК латентного ВПГ интег­рирована в хромосомы клетки, по мнению других, – ДНК вируса находится в эписомальной форме, что может сопро­вождаться продукцией вирусных частиц [7, 12].

Считается, что длительное время вирус может беспре­пятственно размножаться в нейронах, но на последних эта­пах иммунные механизмы вступают во взаимодействие с продуктами его деятельности. Частичная экспрессия генома приводит к реактивации вируса. Однако синтезируются лишь некоторые вирусные белки, что не сопровождается ре­продукцией полноценных вирионов, а приводит к появле­нию лишь дефектных вирусных частиц [16].

Активизирующий эффект перечисленных и ряда других факторов неразрывно связан с нарушением содержания в клетке циклоаденозинмонофосфата (цАМФ), роль которого велика в реализации разнообразных внутриклеточных про­цессов. В инфицированной ВПГ клетке резко снижается ко­личество цАМФ. Нарушение равновесия между клеткой и ВПГ под влиянием провоцирующих факторов приводит к усилению репликации вируса, что клинически проявляется обострением симптоматики. Затем между вирусом и клет­кой устанавливается новое равновесие и образование актив­ного ВПГ прекращается до тех пор, пока какой­либо прово­цирующий фактор снова не нарушает этот баланс [24].

Бессимптомное (субклиническое) течение герпесвирус­ной инфекции (ГВИ) представляет угрозу инфицирования полового партнера, в процессе репликации ВПГ может ин­фицировать половые клетки, нарушать сперматогенез, что, в конечном счете, проявляется нарушением генетического ап­парата. Не исключено также встраивание вирусной ДНК в генетический аппарат гамет [5].

Известны две альтернативные гипотезы, предложенные для объяснения механизмов персистенции ВПГ, которые до­пускают развитие рецидивов на основе статического либо динамического состояния вируса [31]. Согласно статической гипотезе, вирус герпеса находится в клетках паравертебраль­ного сенсорного ганглия в интегрированном или свободном непродуктивном состоянии. Под влиянием «пускового фак­тора» вирус активируется и перемещается из ганглия по ак­сону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется. Предполагается, что этому во многом спо­собствуют восприимчивость клеток и ослабление иммуно­логического контроля. Динамическая гипотеза предусмат­ривает постоянную репликацию и выброс из ганглия вируса герпеса. Достигая по нерву кожи, ВПГ вызывают микрофо­кусы инфекции, сдерживаемые механизмами защиты, что предупреждает рецидивы или ослабляет их проявления. На развитие рецидивов оказывает влияние состояние местного иммунитета, угнетение которого способствует репликации достигшего кожи вируса.

Ранние цитокиновые реакции (РЦР) на вирусные ин­фекции лежат в основе естественного иммунитета [11]. Классическим примером РЦР является выработка интерфе­ронов (ИФН) сразу после инфицирования клеток. Начало внутриклеточной репродукции вирусов сопровождается не только образованием ИФН, но и последующим разрушени­ем вирусных геномных РНК и мРНК, что обусловлено дей­ствием 2`­5`­олигоаденилсинтетазы, приводящей к актива­ции эндонуклеазы (RNA­аза L). Активированная протеин­киназа фосфорилирует α­субъединицу фактора инициации трансляции eIF­2, после чего блокируется синтез вирусных белков. Вследствие этого происходит подавление репродук­ции широкого спектра ДНК­ и РНК­содержащих вирусов в результате прямого внутриклеточного антивирусного дей­ствия. РЦР развиваются последовательно с учетом этапов вирусного инфицирования клеток.

РЦР на 1­м этапе вирусного инфицирования. α/β­ИФН (ИФН I типа) активируют естественные киллеры (ЕК) и ци­тотоксические CD8+ Т­лимфоциты (ЦТЛ). Вследствие этого на 1­м этапе вирусного инфицирования локально (во входных воротах инфекции) происходят взаимосвязанные процессы:

  ИФН подавляет внутриклеточную репродукцию виру­сов;

  удаление с помощью ЕК и ЦТЛ инфицированных кле­ток;

  защита интактных клеток ИФН, синтезированным de novo.

 

РЦР на 2­м этапе вирусного инфицирования. В части случаев бывает достаточно этих местных реакций для пред­отвращения дальнейшего развития инфекции (М.Ю. Вер­шинина и др., 2002). Однако при массивном заражении, сни­женной иммунобиологической резистентности (ИФН­де­фиците и др.), действии других неблагоприятных факторов (экология, стрессы, хронические заболевания и др.) развива­ется острая или хроническая инфекция, что сопровождается продукцией каскада ранних цитокинов, активацией CD4+ и CD8+ Т­лимфоцитов с последующим развитием Т­ и В­опо­средованного иммунного ответа. Помимо α/β­ИФН синте­зируются и другие ранние цитокины – ФНО и γ­ИФН (ИФН II типа), образуются ИЛ­1, ИЛ­6, ИЛ­10, ИЛ­15, ИЛ­18, а также трансформирующий фактор роста­β (ТФР). При возможной вариабельности РЦР с учетом вида вирусов не­изменно синтезируются α/β­ИФН, что рассматривается как характерный признак вирусного инфицирования [26].

Следует отметить, что α/β­ИФН дают ряд так называе­мых непротивовирусных эффектов: лейкопению, лимфаде­нопатию, миграцию ядросодержащих клеток из красной пульпы в белую пульпу селезенки, т.е. происходит перерас­пределение клеток для последующих иммунорегуляторных эффектов. цитокины продуцируются моноцитами/макрофа­гами, ЕК, полиморфноядерными лейкоцитами, клетками различных органов и тканей.

Эффекторные механизмы 2­го этапа РЦР [11]:

  продукция α/β­ИФН;

  активация ЕК и ЦТЛ;

  продукция γ­ИФН;

  перераспределение лимфоцитов;

  экспрессия генов ИЛ­1, ФНО;

  каскадная активация продукции других цитокинов.

 

Если инфекционный процесс развивается дальше, то продолжается активация неспецифических компонентов иммунной системы – экспрессия генов рецепторов цитоки­нов, перераспределение иммунокомпетентных клеток, уве­личение активности ЦТЛ и продукции γ­ИФН, индукция пролиферации ЕК и CD8+ Т­клеток памяти [17].

Таким образом, система ИФН осуществляет не только первую линию защиты организма от инфекций, но и участ­вует и в специфических иммунных процессах уничтожения чужеродных объектов. Если иммунная система отвечает за неизменность белкового состава организма, то система ИФН следит за поддержанием генетического гомеостаза, т.е. за сохранением постоянства состава организма на уровне ге­нома [2].

Общая схема иммунного ответа, в частности, на герпети­ческую инфекцию может быть представлена следующим об­разом. Иммунный ответ организма человека на вирусную инфекцию делится на две фазы – фазу локализации вируса на ограниченной анатомической площади и фазу позднего специфического воздействия, в течение которой локализо­ванная инфекция удаляется [3].

Кроме того, ВГ дополнительно способны уклоняться от реакций иммунной системы организма хозяина за счет ин­дукции состояния латентности.

Для β­герпесвирусов описана медленная динамика реп­ликации, а также ограниченный круг биологических видов, которые они могут поражать. Для них показана тенденция устанавливать латентную персистенцию в гемопоэтических предшественниках, эпителиальных и железистых клетках.

Лечение больных ВИ представляет определенные труд­ности как из­за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов патогенеза заболевания, возможности хрониче­ского и рецидивирующего течения, формирования резис­тентности к используемым противовирусным химиопрепа­ратам (ПХП), так и в связи с высокой стоимостью для насе­ления высокоэффективных ПХП. Использование противо­вирусных соединений для химиотерапии (ХТ) и химиопро­филактики (ХПР) ВИ представляет собой относительно но­вый раздел в учении об инфекционных болезнях.

В терапии больных хроническими и рецидивирующими ВИ важны: выработка тактики ведения пациента, установле­ние хорошего психологического климата во взаимоотноше­ниях с больным, подбор оптимальных лекарственных форм и схем лечения, последующее диспансерное наблюдение, им­мунореабилитация и психотерапевтическая поддержка больных с часто рецидивирующими формами ВИ [18].

 

Таблица 1

Средства терапии и профилактики герпесвирусных инфекций *

 

I. Противовирусные препараты

А. Аналоги нуклеозидов, пирофосфатов
и другие препараты

Б. Препараты
«запрещающие
выключение» цитокинов

В. Ингибиторы с другим механизмом
действия

Ацикловир (Зовиракс Виролекс)

Валацикловир (Валтрекс)

Фамцикловир (Пенцикловир)

Ганцикловир, Валганцикловир
Видарабин, Цитарабин, Фомиверсен, Фоскарнет,
Рибавирин, Идоксиуридин
Трифтортимидин, Трифуридин, Цидофовир,
Лобукавир, Соривудин, Бривудин, Изопринозин,

Аллокин-альфа
(действующее вещество
Аллоферон)

Риодоксол, Флоренапь, Теброфен,
Флакозид, Хелепин,

Тромантадин, Полирем, Пандавир
(Болгария), Протефлазид (Украина),
Эпиген (Испания)

II. Средства иммунозаместительной и интерферонозаместительной терапии

А. Специфические гамма-
и иммуноглобулины

Б. Интерфероны и их индукторы

Человеческий иммуноглобулин
Цитотект (ФРГ)

Интраглобин (ФРГ)
Пентаглобин (ФРГ)

Везикбулин (Болгария)
Габриглобин (Россия)

Человеческий лейкоцитарный интерферон,

Амиксин, Ликопид, Виферон, Альтевир, Лейкинферон,
Ридостин, Камедон, Неовир, Цикпоферон, Реаферон,
Реаферон-ЕС-Липинт, Лайфферон, Риальдерон, Роферон-А (Швейцария)

Полиоксидоний, Витамедин-М
Веллферон (Великобритания), Кагоцел*

III. Герпетические вакцины

А. Живые

Б. Инактивированные

В. Рекомбинантные

 

Витагерпавак(Россия)

 

* Исаков В.А. и др., 2006.

 

Доверительные отношения с пациентом особенно важ­ны. Так, например, известно, что у 30–50% больных РГГ име­ются различные нарушения со стороны психоэмоциональ­ной сферы. S.M. Bierman (1978) при анализе поздних психо­логических реакций у больных РГГ показал, что депрессия беспокоила 50% больных, ограничение контактов наблюда­лось у 53%, снижение либидо – у 35%, сексуальная абстинен­ция – у 10%, пониженная работоспособность – у 40% и суи­цидальные мысли были отмечены у 10% обследованных лиц. Больные с рецидивирующей ВИ требуют лечения как в ост­ром периоде (рецидив), так и в периоде реконвалесценции и в межрецидивном (ремиссия) периоде болезни [9].

Принципы этапного лечения и профилактики рецидиви­рующих герпесвирусных инфекций [14]

Этап I – лечение в острый период болезни (рецидив)

1. Базовая терапия – противогерпетические препараты (внутривенно, перорально, местно). Обязательное увеличе­ние дозы химиопрепарата (в 2 раза по сравнению с лицами с нормальной иммунной системой) и продолжительности курса лечения и профилактики (недели, месяцы) у лиц с ИДС. Антивирусные (этиотропные) химиопрепараты с раз­личным механизмом действия применяются в сочетании с иммунобиологическими средствами: препараты ИФН или его индукторы, иммуномодуляторы, системная энзимотера­пия (про­ или пребиотики).

2. Природные антиоксиданты (витамины Е и С), курс 10–14 дней.

3. В случае выраженного экссудативного компонента по­казаны ингибиторы простагландинов (индометацин и др.), курс 10–14 дней.

Этап II – терапия в стадии ремиссии, после стихания ос­новных клинических проявлений (ранняя реконвалесцен­ция, 8–15­й дни рецидива).

Основная цель – подготовка больного к вакцинотерапии.

1. Иммуномодуляторы (возможно те же, что и в острый период).

2. Адаптогены растительного происхождения.

3. При выраженной иммуносупрессии – гормоны тимуса (тималин и др.) коротким курсом.

Продолжается коррекция ферментативных нарушений, восстановление нормальной микрофлоры кишечника (сис­темная энзимотерапия, про­ или пребиотики).

Этап III – специфическая профилактика рецидивов ГИ с использованием герпетических вакцин (инактивированных, рекомбинантных, через 2–3 мес после окончания рецидива).

Цель вакцинации – активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая


десенсибилизация организма. Этот этап наступает после достижения стойкой клинико­иммунологической ремиссии (если это оказывает­ся возможным).

Этап IV – диспансерное наблюдение и реабилитация больных ГВИ.

Активное наблюдение с клинико­лабораторным мони­торингом, санация хронических очагов инфекции, имму­нореабилитация. Симптоматическая (патогенетическая) терапия с учетом состояния пациента (системная энзимо­терапия, пребиотики, иммуномодуляторы и т.д.). Повтор­ное использование вакцины с целью профилактики реци­дивов ГИ.

Применение иммуномодуляторов является важной со­ставляющей комплексной терапии. Показано, что ИФН вы­зывает усиление клеточного иммунитета, что выражается стимуляцией фагоцитоза, повышением цитотоксичности ЕК, активацией цитотоксичности иммунных лимфоцитов, увеличением экспрессии клеточных антигенов. Имеются указания о влиянии различных доз ИФН как на систему цАМФ, так и на состояние клеточных мембран лимфоцитов. Сочетанное применение in vitro АЦ с ИФН или его индукто­рами давало потенциирующий и синергидный эффект в от­ношении ВПГ­1, ВПГ­2 и вируса Herpes zoster.

Широко используются интерферонсодержащие мази и кремы для местного лечения кожи и слизистых оболочек в монотерапии либо в сочетании с системным применением ИФН и противовирусных средств.

Патогенетически обоснованным является назначение больным РГГ препаратов системной энзимотерапии (СЭТ), например, трипсина, вобэнзима, флогэнзима, являющихся аналогом естественного фактора противовирусной защиты организма. Продолжительность курса составляет 5–10 дней. В большинстве случаев наблюдается стойкий клинический эффект.

Рекомендуется включать в терапию больных РГИ препа­раты с антиоксидантной активностью, позволяющие частич­но восстановить способность клеток крови к синтезу α­ и γ­ИФН. Применяют природные антиоксиданты (витамины Е и С) по схеме, курс 7–10 дней. В случае выраженного экссу­дативного компонента показано назначение ингибиторов простагландинов (индометацин и др.) в течение 7–10 дней.

При частоте рецидивирования герпеса более 6 раз в год целесообразно назначение супрессивных схем противови­русных препаратов: АЦ, валацикловира, фамцикловира. Продолжительность супрессивной терапии не определена.

Критериями оценки эффективности лечения рецидиви­рующих ГВИ являются [2]:

  уменьшение времени везикуляции;

  уменьшение времени эпителизации;

  уменьшение площади поражения;

  уменьшение/исчезновение общеинтоксикационного синдрома;

  увеличение продолжительности ремиссии в 1,5–2 раза и более;

  уменьшение частоты осложнений: ганглионит, менин­гит и др. (в случае опоясывающего герпеса).

Открытые с помощью методов молекулярной биологии механизмы репликации вирусов, а также изучение взаимо­действия их с чувствительными клетками позволили за по­следние 30 лет создать целый ряд эффективных химиотера­певтических средств, обладающих противовирусной актив­ностью. Клинический опыт их применения показал, что, бы­стро и эффективно купируя острые проявления ВИ, эти средства не предотвращают повторного рецидивирования хронической ВИ, а в ряде случаев даже не снижают частоту рецидивов. Антивирусное действие некоторых противови­русных препаратов реализуется через механизмы активации ими цитокинов, подавляемых при вирусном инфицирова­нии [6]. Считают, что способность «запрещать выключение» цитокинов при вирусных инфекциях может стать методом отбора новых антивирусных препаратов. Первым представи­телем этой зарождающейся уникальной группы противови­русных препаратов (рабочее название группы: «Препараты, «запрещающие выключение цитокинов») является препарат Аллокин­-альфа, в основу создания которого и легла тысяче­летиями отшлифованная насекомыми способность аллофе­ронов (олигопептиды иммунной системы насекомых) «за­прещать выключение» цитокинов.

При хронической инфекции в организме часто вирусы не ингибируют MHC I класса или, наоборот, стимулируют экспрессию MHC I класса в инфицированных клетках, которые подают сигнал NК­клеткам – «Я свой». NK могут атаковать клетки­мишени в том случае, если сигналы от ак­тивирующих рецепторов преобладают или активизация NК в отношении этих инфицированных и «замаскированных» под «ложно свободных от вирусной инфекции» клеток фор­мируется под воздействием препататов группы «запрещаю­щих выключение» цитокинов, в частности Аллокина­-альфа.

Активированные NK могут напрямую убивать инфици­рованные клетки (при помощи специальных ферментов – гранзимов, перфоринов) либо продуцируют в месте зараже­ния воспалительные цитокины, которые стимулируют со­зревание или активируют другие иммунные клетки. Глав­ный цитокин, который секретируется NK­клетками после активации, – ИФНγ. Он активирует макрофаги и Т­клетки – основные эффекторные клетки, участвующие в иммунном ответе.

Итак, главные эффекторные функции NK­клеток – про­дукция цитокинов и цитотоксичность – помогают ограничи­вать и контролировать распространение вируса в первые ча­сы и дни после заражения. Зная об этой важной роли NK­клеток в регуляции ВИ, неудивительно, что многие вирусы выработали механизмы для модуляции активности NK­кле­ток. Понимая этот факт, без медикаментозной активации NК­клеток препаратами, «запрещающими выключение ци­токинов» (Аллокин-альфа), обойтись не представляется воз­можным. Наиболее изученными из них являются члены се­мейства Herpesviridae. Поскольку ВГ кодирует очень боль­шое количество генов, часть вирусного генома может коди­ровать иммунносупрессорные белки. Эти иммуносупрессан­ты позволяют вирусу модулировать активность или скры­ваться от основных компонентов иммунной системы и, та­ким образом, дают возможность ВГ персистировать [31].

Тактика врача при лечении рецидивирующего герпеса. Изложенные выше общие принципы терапии предопределя­ют комплексный системный подход к лечению ВИ, причем, например, в случае рецидивирующего герпеса необходимым условием борьбы с этим заболеванием является проведение терапии в 4 взаимосвязанных этапа. Длительность, интен­сивность и объем терапевтических вмешательств определя­ются клинической формой заболевания и тяжестью его тече­ния, а также периодом болезни, возрастом, наличием ослож­нений и сопутствующей патологии. Считают, что лечение РГГ не должно быть однонаправленным.

В условиях хронических ВИ с длительной персистенци­ей вируса развивается иммунологическая недостаточность, возможны мутации и рекомбинации в геноме вириона и формирование резистентности вирусов к базовым ХП, по­этому терапия ВИ сопряжена с определенными трудностя­ми. В ряде случаев применение современной комплексной терапии острых и хронических ВИ не всегда оказывает вли­яние на частоту рецидивирования, тяжесть течения и исход болезни. В связи с этим необходимы новые лекарственные препараты, обладающие противовирусной и иммуномодули­рующей активностью, которые повышают иммунно­биоло­гическую резистентность организма и улучшают качество жизни пациентов. Одним из таких перспективных и эффек­тивных препаратов является Аллокин-альфа («BRAND­PHARM», Москва) – антивирусный препарат нового типа, разработанный международным коллективом ученых. Дей­ствующим веществом препарата является цитокиноподоб­ный пептид аллоферон, обладающий выраженной антиви­русной и противоопухолевой активностью. Действие Аллокина-альфа направлено на усиление распознавания вирус­ных антигенов и инфицированных клеток натуральными (естественными) киллерами (NK), нейтрофилами и другими эффекторными системами естественного иммунитета, ответ­ственными за элиминацию вируса (С.И. Черныш, 2005). В отсутствие чужеродных антигенов и патологически изме­ненных клеток стимулированные лейкоциты сохраняют нормальный уровень активности, что позволяет локализо­вать действие препарата в очаге поражения. Такой механизм действия актуален при лечении герпесвирусных, внутрикле­точных бактериальных инфекций, а также папилломавирус­ной инфекции.

В отличие от известных индукторов ИФН, Аллокин-альфа выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирую­щим ИНФ­α лейкоцитам эффективно реагировать на вирус­ный антиген. Это дает возможность сфокусировать эффект препарата в месте размножения вируса и избежать избыточ­ной реакции лейкоцитов за пределами очага инфекции. Оп­ределенные трудности связаны с лечением больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), что обус­ловлено большим разнообразием ГВ и их пантропизмом, сложностью механизмов развития и течения заболевания, формированием резистентных к базовым препаратам штам­мов вирусов герпеса. Поэтому появление нового препарата Аллокин-альфа, оказывающего стимулирующее воздействие на систему естественных киллеров, интерфероновый статус и систему Т­клеточного иммунитета, является важным зве­ном в повышении эффективности терапии герпеса [10].

Высокая эффективность Аллокина-альфа в терапии ре­цидивирующего простого герпеса показана в ряде исследо­ваний [1, 7, 14]. За прошедшие годы Аллокин-альфа успеш­но использовали при лечении больных опоясывающим гер­песом, вирусными гепатитами В и С, ВЭБ­инфекцией, па­пилломавирусной инфекцией и лямблиозом [14, 19, 21, 29]. Аллокин-альфа сочетается с основными лекарственными формами – противовирусными ХП, антибиотиками, ИФН и их индукторами, антиоксидантами и другими препаратами, хорошо переносится больными.

Авторы [14] в открытом рандомизированом контролируе­мом исследовании изучили эффективность препарата Аллокина-альфа в терапии больных РГГ – 175 больных (мужчин и женщин) в возрасте от 18 до 65 лет с клинической картиной рекуррентного герпеса в периоды продромы или обострения не более чем через 48 ч от момента появления высыпаний. Средняя продолжительность заболевания была 4–5 лет, 8–10 рецидивов герпеса в год. Два коллектива больных наблюдали в стационаре неделю и затем амбулаторно в течение 3 мес. Больным присваивались рандомизированные кодовые номе­ра, согласно которым формировались испытуемые и конт­рольные группы, сопоставимые по демографическим и клини­ческим показателям. В испытуемых группах больные кроме обычной базовой терапии получили подкожные инъекции Аллокина-альфа в дозе 1 мг. 20 пациентов основной группы (группа 1) получали Аллокин-альфа по 1 мг 3 дня подряд и препараты АЦ в дозе 1 г в сутки в течение недели. В контроль­ных группах часть больных (контроль, К­1) получила ежед­невно 1 г АЦ в течение недели, другая часть больных (конт­роль, К­2) – в течение 30 дней (Ф.И. Ершов и др., 2003). Во втором коллективе (группа 2) 30 пациентам с РГГ Аллокин-альфа вводили по 1 мг 3 дня, 15 больным контрольной группы (контроль, К­3) назначали АЦ по 1 г 7 дней подряд [16].

Перед лечением (0 день) и после окончания лечения (8–9­й день) пациенты проходили клиническое обследова­ние, включающее медицинское освидетельствование с опи­санием дерматологического статуса, клинический анализ мочи и крови, биохимию крови, обследовались на наличие сифилиса, ВИЧ­инфекции, вирусных гепатитов. После на­чала лечения проводилось ежедневное врачебное медицин­ское освидетельствование. В динамике на 0­й день и 8­й день исследования у больных определяли показатели иммунного и интерферонового статуса, цитокинового профиля:

­- интерфероновый статус: биологическая оценка содер­жания ИФН в циркулирующей крови, спонтанно вырабаты­ваемого клетками крови ИФН, способность клеток крови к продукции ИФН­α и ­γ; индивидуальная чувствительность к препаратам ИФН и иммуномодуляторам, действие сыво­ротки крови на интерферон;

­- количественное определение в ИФА спонтанно выра­батываемых клетками крови интерлейкинов (ИЛ) 1β, 4, 6; ИФН­α и ­γ. Оценка индуцированной продукции в реакции RT­PCR ИЛ­1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, фактора некроза опухолей, ИФН­α и ­γ;

­- иммунный статус: субпопуляции лимфоцитов, классы иммуноглобулинов, пролиферативная активность Т­лимфо­цитов, активность NK­клеток.

Оценка итоговой эффективности проводилась по следу­ющим критериям: «хороший эффект» – значительное улуч­шение клинических симптомов заболевания; «удовлетвори­тельный эффект» – некоторое улучшение клинических симптомов заболевания; «отсутствие эффекта» – отсутствие динамики клинических симптомов заболевания; «плохой эффект» – отрицательная динамика клинических симпто­мов заболевания. Все полученные данные были подвергнуты статистической обработке с применением пакета приклад­ных программ для статистической обработки «Excel». Раз­личия между сравниваемыми величинами признавались ста­тистически достоверными при уровне значимости p<0,05.

Подкожное введение Аллокина-альфа в дозе 1 мг хорошо переносилось, не вызывало аллергических реакций, не ока­зывало гепато­нефротоксического действия и токсического действия на кроветворные органы, не оказывало отрицатель­ного влияния на показатели иммунного и интерферонового статуса. Из 130 пациентов, получивших Аллокин-альфа, у 2 отмечалась умеренная слабость (в течение нескольких ча­сов) после 1­й и 2­й инъекций, у 3 пациентов на 4–5­й день заболевания возникли новые высыпания.

Клиническая эффективность Аллокина-альфа. Бли­жайшие результаты лечения оценивали по изменению дли­тельности рецидива у больных с РГГ. При лечении Аллокином-альфа у всех больных, получивших его трехкратно по 1 мг, отмечалось статистически значимое сокращение про­должительности текущего и последующего рецидива. Про­должительность первого рецидива после лечения Аллокином-альфа уменьшалась в большей степени, чем продолжи­тельность самого рецидива, при котором использовался пре­парат. Терапия АЦВ в течение 30 дней (К­2) вызывала у па­циентов сокращение сроков леченого и следующего рециди­ва, в то время как прием АЦВ в течение недели (К­1) не вли­ял на длительность рецидивов.

Лечение Аллокином-альфа в дозе 1 мг сопровождалось достоверным сокращением продолжительности и ослабле­нием тяжести рецидива – были менее выражены симптомы интоксикации и местные проявления (табл. 2). Тяжесть сле­дующего рецидива снижалась статистически значимо в ос­новных группах больных (табл. 3). У пациентов группы К­2 базовая терапия АЦ в течение 30 дней вызывала статистиче­ски недостоверное снижение тяжести следующего рецидива, а в группе К­1 не оказывала влияния на этот показатель.

Таблица 2

Влияние терапии Аллокином-альфа на продолжительность рецидива (в днях)**

Схема терапии, группы больных

Предшествующий рецидив

Рецидив при лечении Аллокином-альфа

Первый рецидив после лечения

Группа 1 (n= 20)

7,5±1,08

4,9±0,70***

3,3±0,85***

Контроль-1 (n= 20)

6,0±0,59

6,3±0,81

6,0±0,94

Группа 2 (n= 30)

6,8±0,93

5,7±0,49

4,8±0,76

Контроль-3 (n= 15)

5,9±0,59

6,2±0,72

5,9±0,83

 

Примечания: * – p≤0,05, *** – p≤0,001. **Ф.И. Ершов, В.А. Исаков, Г.П. Беккер, М.Ю. Серебряков, Т.В. Сологуб, Н.Б. Серебряная, М.С. Тищенко С.И. Черныш.

 

Таблица 3

Влияние терапии Аллокином-альфа на продолжительность рецидива (в днях)**

Схема терапии

Количество рецидивов до лечения (в течение 3 мес)

Количество рецидивов в

течение 3 мес после лечения

Группа 1 (n= 20)

3,0±0,70

1,5±0,70*

Контроль-1 (n= 20)

2,3±0,3

1,9±0,36*

Группа 2 (n=30)

2,5±0,68

1,6±0,42*

 

Примечания: * – p≤0,05, *** – p≤0,001. **Ф.И. Ершов, В.А. Исаков, Г.П. Беккер, М.Ю. Серебряков, Т.В. Сологуб, Н.Б. Серебряная, М.С. Тищенко С.И. Черныш.

 

Таблица 4

Эффективность лечения генитального герпеса Аллокином-альфа** (доза 1 мг)

Группы больных

Количество пациентов с эффектом лечения

Хороший и удовлетворительный

Отсутствие эффекта

Плохой эффект

Группа 1, 2 (n=50)

47 (94%)

2 (4%)

1 (2%)

Контроль-1, 3 (n=35)

7 (20%)

26 (74%)

2 (6%)

 

**Ф.И. Ершов, В.А. Исаков, Г.П. Беккер, М.Ю. Серебряков, Т.В. Сологуб, Н.Б. Серебряная, М.С. Тищенко С.И. Черныш.

 

 

Амбулаторное наблюдение в течение 3 мес за больными с ре­цидивом генитального герпеса (группа 2), получавшими Аллокин-альфа трехкратно, выявило достоверное увеличе­ние продолжительности последующей ремиссии и уменьше­ние частоты рецидивов генитального герпеса. Базовая тера­пия в группе К­2 сопровождалась аналогичными изменения­ми, а терапия АЦ у пациентов группы К­1 не влияла на про­должительность последующих ремиссий.

Итоговые результаты лечения Аллокином-альфа (3 инъек­ции по 1 мг) пациентов с РГГ представлены в табл. 4. Видно, что эффективность Аллокин-альфа превосходила результа­ты терапии, включающей ежедневный прием АЦ по стан­дартной схеме в течение 7 дней. Так, хороший и удовлетво­рительный результат после курса Аллокина-альфа получен у 50 (92%) больных, а после терапии АЦ – у 6 (18%) пациен­тов (p≤0,001).

Исследование иммунного и цитокинового статуса при лечении Аллокином-альфа. Трехкратное введение Аллокина-альфа в дозе 1 мг вызывало повышение функциональной активности (из всех определяемых показателей) только NK­клеток, тогда как традиционное противовирусное и симпто­матическое лечение не оказывало влияние на активность NK­клеток. При суммировании показателей всех групп под влиянием Аллокина-альфа происходило значимое повыше­ние функциональной активности NK на 37%. Негативного влияния Аллокина-альфа на показатели иммунного статуса не было. Очевидно, Аллокин-альфа является селективным специфическим стимулятором функциональной активности NK­клеток, что, вероятно, связано с непосредственным уси­лением цитотоксической активности этих клеток, а не с уве­личением их количества, так как уровень CD3­/CD16+CD56+ клеток при применении препарата практиче­ски не менялся.

 У здоровых людей отмечались выраженная способность к продукции ИФН­α и ИФН­γ, наличие чувствительности клеток крови к препаратам ИФН и индукторам ИФН, низ­кие титры циркулирующего ИФН и отсутствие спонтанно вырабатываемого ИФН. На 8­й день после курса лечения Аллокином-альфа у больных РГГ происходила нормализа­ция титров циркулирующего в сыворотке крови и спонтанно вырабатываемого ИФН, а также ИФН­ингибирующей ак­тивности сыворотки крови, повышалась способность к про­дукции ИФН­γ и не изменялась способность к продукции ИФН­α. У больных с негативной клинической динамикой происходило повышение циркулирующего и спонтанно вы­рабатываемого ИФН, снижение способности к продукции ИФН­α, ИФН­γ. При хорошем или удовлетворительном клиническом эффекте отмечалась нормализация большин­ства параметров ИФН статуса.

Изучение динамики уровня цитокинов методом ИФА в сыворотке крови и при культивировании МПК позволило установить связь между текущими изменениями и течением заболевания с целью оценки эффективности проводимой те­рапии. По сравнению со здоровыми добровольцами при РГГ повышается число людей, у которых определяется мРНК ИФН­α, ИЛ­6, ИЛ­10, у части больных (10–13%) впервые появляются мРНК ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­8; различия в количест­ве пациентов с выявленной мРНК ИФН­γ, ФНО­α, ИЛ­1β незначительны. После курса лечения Аллокином-альфа у большинства больных с положительным клиническим эф­фектом наблюдалась нормализация или тенденция к сниже­нию содержания ИФН­γ, ИЛ­1β и ИЛ­4 в сыворотке крови, угнетение способности МПК к выработке ИФН­α, ИФН­γ, ИЛ­1в и ИЛ­4. Напротив, отсутствие клинического эффекта от терапии сопровождалось увеличением уровня ИФН­α, ИФН­γ, ИЛ­1β в сыворотке крови пациентов. Полученные данные свидетельствуют, что терапия Аллокином-альфа способствует восстановлению функций Tх1­клеток иммун­ной системы при изначально сниженной их активности у больных генитальным герпесом.

Результаты многочисленных исследований показывают, что терапия Аллокином-альфа обеспечивает восстановление и поддержание на стабильно высоком уровне функциональ­ной активности основных систем антивирусной защиты – системы естественных киллеров, системы интерферона и ци­тотоксических лимфоцитов у больных генитальным герпе­сом. Этим обстоятельством можно объяснить длительное те­рапевтическое действие Аллокина-альфа после краткосроч­ного курса лечения в дозе 1 мг при трехкратном введении с интервалом между инъекциями в 48 ч (т.е. через день, напри­мер: понедельник, среда, пятница). Сравнительные исследо­вания эффективности Аллокина-альфа и базовой терапии АЦ курсами 7 и 30 дней однозначно свидетельствуют в поль­зу Аллокина-альфа, т.к. он обеспечивал выраженный эффект у 85–90% больных. Для больных 7­дневный курс АЦ оказал­ся малоэффективным, а эффективность 30­дневного курса супрессивной терапии АЦ была сравнимой с таковой Аллокина-альфа. Однако длительное применение АЦ, сравнимое со средней продолжительностью ремиссии, наряду с побоч­ными эффектами и экономическими затратами, неизбежно связано с риском развития резистентности ВПГ к лекарству. В то же время Аллокин-альфа и АЦ не следует рассматри­вать в качестве альтернативных средств лечения гениталь­ного герпеса. Поскольку механизм их действия различен, можно рассчитывать на аддитивное или синергическое дей­ствие этих препаратов у большинства пациентов. Аллокин-альфа не вызывает аллергических реакций, токсического действия на кроветворные органы и на показатели иммунно­го и интерферонового статуса. Препарат хорошо переносил­ся больными. Аллокин-альфа может быть рекомендован для широко практического применения в качестве монотерапии либо как препарат для комплексной терапии рецидивирую­щего герпеса. Таким образом, назначение Аллокина-альфа для лечения больных рецидивирующим генитальным герпе­сом приводило к достоверному сокращению времени реци­дива и уменьшению тяжести настоящего и следующего ре­цидива, а также уменьшению частоты последующих рециди­вов болезни и повышению качества жизни пациентов. Наря­ду с клиническим улучшением отмечалась нормализация титров циркулирующего и спонтанно вырабатываемого ИФН, ИФН­ингибирующей активности сыворотки крови, повышение способности к продукции ИФН­γ и в целом к восстановлению активности по Tх1­типу иммунного ответа, который очень важен для противодействия организма внут­риклеточной вирусной инфекции.

В заключение хочется отметить, что мишенью Аллокина-альфа в организме служат основные системы антивирус­ной защиты, играющие основную роль в сдерживании ви­русной агрессии: система естественных киллеров, система интерферона и цитотоксические лимфоциты.

Представленные результаты показывают, что терапия Аллокином-альфа обеспечивает восстановление и поддер­жание на стабильно высоком уровне функциональной ак­тивности этих систем у больных с различными вирусными инфекциями. Терапевтическое действие Аллокина-альфа при лечении рецидивирующего ГГ реализуется при курсе лечения 3 инъекции, однако при часто и длительно рециди­вирующих формах ГИ рекомендуется назначение 6–9 инъекций. Практикующим врачам для принятия решения о назначении препарата Аллокин-альфа не требуется обяза­тельного проведения иммунологических исследований, т.к. на основании изучения патогенеза основных вирусных ин­фекций установлено угнетение клеточных реакций, нару­шение синтеза эндогенных интерферонов (ИНФ­дефицит), снижение активности ЕК и цитотоксических лимфоцитов. Следует отметить, что именно эти факторы неспецифичес­кой резистентности являются основными мишенями дей­ствия Аллокина-альфа в организме больного. Комплексное противовирусное лечение с использованием препарата Аллокин-альфа позволяет ускорить процесс выздоровления, сократить количество рецидивов и нормализовать качество жизни пациента.

Противірусний препарат нового покоління Аллокін-альфа в терапії герпетичної інфекції

Ю.П. Вдовиченко, Є.Н. Гопчук, О.С. Кошлакова

Однією з актуальних проблем сучасної світової медицини є висо­ка захворюваність, викликана вірусною інфекцією, дуже пошире­ною в людській популяції. На сьогоднішній день герпетична інфекція все більше привертає увагу лікарів різних спеціальнос­тей. Акушерські і гінекологічні аспекти прояву інфікування різно­манітні і спричиняють спочатку приховані, а після явні прояви па­тології репродуктивної системи. Тому необхідні нові лікарські препарати, що володіють противірусною і імуномодулювальною активністю, які підвищують імунобіологічну резистентність ор­ганізму і покращують якість життя пацієнтів. У статті наведена інформація про препарат нового покоління інтерферонів, що заре­комендував себе з успіхом у терапії різних вірусних інфекцій.

Ключові слова: вірусна інфекція, аллоферон, лікування, Аллокін­альфа.

Antiviral drug of a new generation Allokin-alpha in treatment therapy in sealed infection

Yu. P. Vdovychenko, E.N. Gopchuk, O.S. Koshlakova

One of the issues of the day of modern world medicine is high morbid­ity, caused by a viral infection, widely widespread in human popula­tion. To date herpetic infection attracts attention of doctors of differ­ent specialities. The obstetric and gynaecological aspects are various and entail initially hidden, and after showing up in different violations of disease of reproductive system. In this connection, new prepara­tions, possessing antiviral and immunomodulational activity are need­ed. The article is about preparation of new generation of interferons, successful in therapy of different viral infections.

Key words: viral infection, alloferon, treatment, Аllokin-alfa.

ЛИТЕРАТУРА

1.   Азовцева О.В. Клинико­патогене­тическое и прогностическое значение изменений иммунного статуса и ан­тиоксидантной системы у больных герпес и ВИЧ­инфекцией:. Автореф. дисс. … д­ра мед. наук. СПб., 2005. – 20 с.

2.      Архипов В.А., Исаков Е.И., Архипо­ва. Социальная значимость распро­странения герпеса и ВИЧ­инфекции. Современные подходы к профилак­тике и лечению // Матер. научной сессии ННЦ СЗО РАМН (сб. научн. трудов). – Т. 3. – Изд­во «Медици­на», В. Новгород, 2003. – С. 66.

3.      Баринский И.Ф Герпесвирусные инфекции – иммунодефицитные за­болевания ХХ1 века // Актуальные проблемы герпесвирусных инфек­ций. – М., 2004. – С. 5–7.

4.      Борисенко Л.К. Сравнительная те­рапевтическая и профилактическая эффективность алпизарина и ацикло­вира у больных рецидивирующим ге­нитальным герпесом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1998. – 23 с.

5.      Брязжикова Т.С., Исаков В.А., Юр­лова Т.И., Голованова А.К. Варьирую­щая чувствительность клинических изолятов вируса простого герпеса разных лет выделения к ацикловиру // Вест. РАМН. – 1995. – № 9. – С. 12–15.

6.      Гайдуков С.Н., Петряева М.А, Клюс О.С., Комисарова О.Н. Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении папилломави­русных поражений шейки матки // Тerra Medica, 2007. – № 2 (46). – С. 44–46.

7.      Гладько О.В. Оптимизация тера­пии рецидивирующего генитального герпеса: // Автореф. дис. … канд. Мед. наук. – СПб., 2003. – 22 с.

8.      Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. – М.: Ме­дицина, 1996. – 240 с.

9.      Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Ва­сильев А.Н. и др. Методические ука­зания по определению индивидуаль­ной чувствительности организма к интерферонам, другим цитокинам и индукторам интерферона //Ведомос­ти научного центра экспертизы и го­сударственного контроля лекар­ственных средств. – 2002. – № 1 (9). – С. 22–26.

10.  Ершов Ф.И., Кубанова А.А., Пине­гин Б.В. и др. Влияние терапии «Аллокином-альфа» на течение рециди­вов хронического генитального гер­песа //Materia Medica. – 2003. – № 4. – С. 103–111.

11.   Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интер­фероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – М.: ГЭОТАР­Медиа, 2005. – 356 с.

12.   Ершов Ф.И. Антивирусные препа­раты. Справочник (2­е издание). – М.: ГЭОТАР­Медиа, 2006. – 311 .

13.   Ершов Ф.И., Исаков В.А., Шуль­женко А.Е., Пинегин Б.Н., Чер­ныш С.И., Беккер Г.П. Эффектив­ность Аллокина-альфа в терапии ге­нитального герпеса. //Герпес. Прило­жение к «Росс. журн. кожных и вене­рических болезней». – М.: Медици­на, 2007. – № 2. – С. 25–29.

14.   Ершов Ф.И., Исаков В.А., Бек­кер Г.П., Серебряков М.Ю., Соло­губ Т.В., Серебряная Н.Б., Тищен­ко М.С., Черныш С.И. Применение Аллокина-альфа в терапии вирусных инфекций: Руководство для врачей. –М. – СПб., 2008. – 115 с.

15.   Исаков В.А., Сафронова М.М., Аспель Ю.В. Противовирусная тера­пия герпеса у больных с иммуноде­фицитами //Terra Medica. – 1999. – № 2. – С. 12–14.

16. Исаков В.А, Разнатовский И.М., Чайцев В.Г., Ястребов В.В. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирус­ная инфекция /Серия «Библиотека врача­дерматовенеролога». – Вып. 4. /Под ред. Е.В. Соколовского. – СПб.: СОТИС, 2000. – 185 с.

17.   Исаков В.А., Архипова Е.И., Азов­цева О.В.и др. Аллокин-альфа в ком­плексной терапии рецидивирующей герпетической инфекции //Terra Medica Nova. – 2006. – № 3. – С. 1–4.

18.   Исаков В.А., Рыбалкин С.Б. Гер­песвирусная инфекция /Глава в кн.: Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекар­ственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях / Руко­водство для врачей. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. – С. 164–214.

19.  Исаков В.А., Архипова Е.И., Азовцева О.В. и др. Применение Аллокина-альфа в терапии рецидивирующего герпеса //Социальнозначимые инфекции. – СПб, 2007. – С. 52–53.

20.  Исаков В.А., Куляшова Л.Б., Азовцева О.В. и др. Использование Аллокина-альфа в терапии рецидивирующего герпеса //Акт. вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии: Матер. научнопракт. конф. 30 ноября 2007. – СПб., 2007. – С. 35–37.

21.  Корягин В.Н., Исаков В.А., Беккер Г.П. и др. Алокинальфа в терапии опоясывающего герпеса / Акт. вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии: Матер. научнопракт. конф. 30 ноября 2007. – СПб., 2007. – С. 41–43.

22.  Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Оспельникова Т.П., Ершов Ф.И. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии //Вопр. вирусол. – 2002. – Т. 47, № 1. – С. 44–47.

23.  Покровский В.В., Юрин О.Г., Беляева В.В. Клиническая диагностика

и лечение ВИЧинфекции: Практическое руководство. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. – 91 с.

24.  Чешик С.Г., Шкурко Т.В., Козлова А.В. и др. Клиниколабораторная оценка терапевтической эффектив-ности и безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В //Сб. тезисов VI Российского Съезда врачейинфекционистов. – М., 29–31 октября 2003. – С. 24.

25.  Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты). – СПб., 2006. – 290 с.

26.  Corey L., Handsfield H.H. Genital herpes and public heath; addressing a global problem // JAMA. – 2000. – V, 283. – P. 791–794.

27.  Gilden, Donald H., Cohrs et al. Chronic VaricellaZoster Virus Ganglionitis – A Possible Cause of Postherpetic Neuralgia // Journal of Neurovirology. – 2003. – V. 9:3. – P. 404–407.

28.  Gottlieb S.L., Douglas J.M.Jr., Schmid D.S. et al. Project RESPECT Study Group. Seroprevalence and cor-relates of herpes simplex virus type 2 infection in five sexually transmitteddisease clinics // J Infect Dis. – 2002. – V. 186. – P. 1381–1389.

29.  Peter Hugler, Peter Siebrecht, Klaus Hoffmann et al. Prevention of postherpetic neuralgia with varicellazoster hyperimmune globulin // European Journal of Pain. – 2002. – V. 6. – P. 435–445.

30.  Johnson R.W. Herpes zoster in immunocompetent patient: management of postherpetic neuralgia //Herpes. – 2003. – V. 10. – 2.

31.  Peretti S., Shaw J. Вlanchard et al. Immunomodulatory effects of HSV2 infection on immature. Macaque den-dritic cells modify innate and adaptiv responses // Blood, – 2005. – Vol. 106. – N 4. – P. 1305–1313.

32.  Raborn G.W., Grace M.G.A. Recbrrent herpes simplex labialis: selected therapeutic options //J. Can. Dental Association. – Sept. 2003. – Vol. 69, № 8. – Р. 498–50

 

Аллокин-Альфа - препарат нового поколения с широким спектром противовирусной активности и иммунокорригирующего действия, по отношению не только к вирусным но и к бактериальным возбудителям.

Аллокин-альфа широко применяется для лечения папилломавирусной инфекции и герпеса.

Аллокин-Альфа

препарат нового поколения с широким спектром противовирусной активности и иммунокорригирующего действия, по отношению не только к вирусным но и к бактериальным возбудителям.
Аллокин-альфа широко применяется для лечения папилломавирусной инфекции и герпеса.

Для просмотра более подробной информации по препарату, пожалуйста подтвердите, что Вы являетесь медицинским специалистом:

GFMG © 2014г Украина (044) 239-26-41